鉄キレート剤と免疫抑制剤の組合せ及びその使用

专利摘要:
本発明は、鉄キレート剤と免疫抑制剤とを含む組合せ、例えば造血幹細胞移植において、免疫抑制を改善するためのそのような組合せの使用に関する。
公开号:JP2011512383A
申请号:JP2010547166
申请日:2009-02-18
公开日:2011-04-21
发明作者:レイスマン，オリバ
申请人:ノバルティス アーゲー；
IPC主号:A61K45-06

专利说明:

[0001] 本発明は、鉄キレート剤と免疫抑制剤とを含む組合せ（コンビネーション（combination））を提供する。本発明は、例えば移植、例えば同種異系幹細胞移植における、前記組合せの使用を提供する。]
背景技術

[0002] 同種異系造血細胞移植（ＨＣＴ）を受ける、血液悪性疾患を有する患者は、しばしば多回の輸血を受ける。ＨＣＴ後の患者での多回輸血に起因する続発性ヘモクロマトーシスの問題を取り上げた公表文献はごくわずかしか存在しない(Oguchi, T. 1995, Mahendra, P. 1996)。過剰の鉄を除去するための瀉血は、原発性（遺伝性）ヘモクロマトーシスを有する患者における標準的な治療である。しかし、多回の輸血を必要とする血液悪性疾患の患者では、ＨＣＴの前の瀉血は、貧血のために不可能であることが多い。従って、移植患者（例えば、ＨＣＴ患者）の改善された管理が求められている。]
先行技術

[0003] Oguchi, T. 1995, Mahendra, P. 1996]
課題を解決するための手段

[0004] 本発明は、移植（例えば、幹細胞移植）を改善するための方法であって、鉄キレート剤と免疫抑制剤との組合せを、そのような治療を必要とする哺乳動物（特にヒト）に同時投与する工程を含む方法を提供する。鉄キレート剤と免疫抑制剤は、好ましくは、その組合せが所望治療効果を生じる量で同時投与される。]
[0005] 「免疫抑制剤」とは、シクロスポリン又はアスコマイシン（ascomycine）又はそれらの免疫抑制性類似体若しくは誘導体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを意味する。]
[0006] シクロスポリンＡ（ＳＡＮＤＩＭＵＮ（登録商標）、ＮＥＯＲＡＬ（登録商標））は周知の免疫抑制剤であり、特に移植拒絶反応（肝移植拒絶反応が挙げられる）の予防のために使用される。]
[0007] シクロスポリンＡ及びシクロスポリンＡ誘導体は公知であり、例えば、米国特許第4,117,118号又は欧州特許第0539319号に記載されている。シクロスポリンＡ誘導体としては、例えば、J Peptide Res, Vol. 63, pp. 147-154 (2004)に記載されているシクロスポリンＡプロドラッグが挙げられる。例えば、欧州特許第0539319号又は米国特許第5,234,625号に記載されているシクロスポリンＡ製剤は、特にＮＥＯＲＡＬ（登録商標）の商標名で市販されており、水性環境においてマイクロエマルションを形成する。]
[0008] シクロスポリンＡ又はその誘導体の医薬製剤は、例えば経口使用のために経口投与が予測される場合、好ましくは、その個々の成分又は構成要素が医薬的に許容される、前述のような「マイクロエマルション前濃縮物（microemulsion pre-concentrate）」である。]
[0009] シクロスポリン有効成分に加えて、「マイクロエマルション前濃縮物」組成物は、一般に：
１）親水相；
２）親油相；及び
３）界面活性剤
を含む。]
[0010] シクロスポリンは親油相に担持される。適切には、親水相及び親油相の両方が担体媒質としての役割を果たし得る。]
[0011] 本発明の「マイクロエマルション前濃縮物」は、水中油型（ｏ／ｗ）マイクロエマルションを提供するタイプのものである。しかしながら、認識されるように、マイクロエマルション前濃縮物組成物は少量の水を含有してもよいし、又はそうでなければ、例えばｏ／ｗ若しくは油中水（ｗ／ｏ）型のマイクロエマルションに特徴的な微細構造特徴を示してもよい。従って、本明細書で使用される場合、「マイクロエマルション前濃縮物」という用語は、そのような可能性を包含すると理解されるべきである。]
[0012] 本発明の「マイクロエマルション前濃縮物」組成物を水又は他の水性媒質と接触させたときに得られるマイクロエマルションは、熱力学的安定性を示す、すなわちそれらは、長期間にわたって、例えば混濁化又は通常の（regular）エマルションサイズの液滴の形成若しくは沈殿を伴わずに、環境温度で安定なままである。水での希釈の上限は重要ではないが、重量比で１：１、好ましくは１：５（「マイクロエマルション前濃縮物」：Ｈ２Ｏ）又はそれ以上の希釈が一般に適切である。好ましくは、水と接触したとき、「マイクロエマルション前濃縮物」組成物は、約１,５００オングストローム(Å)未満、より好ましくは約１,０００Å又は１,１００Å未満、例えば約１５０Å又は２００Åに至るまでの平均粒径を有するマイクロエマルションを提供する。]
[0013] 本明細書で使用される「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシン（シロリムス）又はその誘導体を含むが、これらに限定されない。ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）によって生産される公知のマクロライド系抗生物質である。ラパマイシンの適切な誘導体としては、例えば式Ａ：




（式中、
Ｒ１ａａは、ＣＨ３又はＣ３〜６アルキニルであり、
Ｒ２ａａは、Ｈ又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイル又はテトラゾリルであり、そして
Ｘａａは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）又は（Ｈ，ＯＨ）であり、
但し、Ｘａａが＝Ｏであり、Ｒ１ａａがＣＨ３である場合、Ｒ２ａａはＨ以外である）
の化合物、又はそのプロドラッグ（Ｒ２ａａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである場合）、例えばその生理的に加水分解性のエーテルが挙げられる。]
[0014] 式Ａの化合物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第94/09010号、同第95/16691号、同第96/41807号、米国特許第5,362,718号又は国際公開第99/15530号に開示されている。それらは、開示されているように調製されてもよいし、これらの参考文献に記載されている手順から類推して調製されてもよい。好ましいラパマイシン誘導体は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン及び、より好ましくは４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである。ラパマイシン誘導体のさらなる例としては、例えば米国特許第5,362,718号に開示されている、ＣＣＩ７７９若しくは４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン若しくはその医薬的に許容される塩、例えば国際公開第99/15530号に開示されている、ＡＢＴ５７８若しくは４０−（テトラゾリル）−ラパマイシン、特に４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、又は例えば国際公開第98/02441号及び同第01/14387号に開示されているラパログ（rapalog）、例えばＡＰ２３５７３若しくはＴＡＦＡ−９３が挙げられる。]
[0015] 本発明が適用される鉄キレート剤は、例えば鉄キレート化を必要とする患者において、例えば鉄のキレート化のための治療薬として、医薬的有用性を有する任意のものである。]
[0016] 本発明による鉄キレート剤は、例えば、デフェロキサミン、デフェラシロクス、デフェリプロン、Ｌ１ＮＡｌｌ及びデフェリトリン（deferitrin）である。]
[0017] メシル酸デフェロキサミンＵＳＰであるデスフェラールは、筋肉内、皮下及び静脈内投与のためのバイアルで入手可能な鉄キレート剤である。デスフェラールは、滅菌凍結乾燥形態の５００ｍｇ及び２ｇのメシル酸デフェロキサミンＵＳＰを含有するバイアルとして供給される。メシル酸デフェロキサミンは、Ｎ−［５−［３−［（５−アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル］プロピオンアミド］ペンチル］−３−［［５−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）ペンチル］カルバモイル］プロピオノヒドロキサム酸モノメタンスルホネート（塩）である。]
[0018] メシル酸デフェロキサミンＵＳＰは、白色からオフホワイト色の粉末である。水に自由に溶解し、メタノールにはわずかに可溶性である。その分子量は６５６．７９であり、その構造式は、




である。]
[0019] 本発明による鉄キレート剤は、式（Ｉ）:




（式中、
Ｒ１及びＲ５は、同時に又は互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル又はニトリルであり；
Ｒ２及びＲ４は、同時に又は互いに独立して、水素、非置換若しくは置換低級アルカノイル又はアロイル、又は生理的条件下で除去され得るラジカルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、非置換若しくは置換アリール若しくはアリール低級アルキル、又は非置換若しくは置換ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、同時に又は互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ−低級アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と共にアザ脂環式環を形成する）
の３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体又はその塩であり得る。]
[0020] 好ましくは、本発明の３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体は、本明細書中以下ではデフェラシロクスと称する、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール（trizol）−１−イル］安息香酸、又はその医薬的に許容される塩である。デフェラシロクスは、例えば、欧州特許第0914118号及び米国特許第6,465,504B1号に記載されている。デフェラシロクスを含有する医薬製剤は、例えば、国際特許出願第2004/035026号に開示されている。デフェラシロクスは製造者の指示に従って投与することができる。]
[0021] 本発明による「鉄キレート剤」という用語はまた、以下に列挙する化合物を包含する：
− 以下の式、４，５−ジヒドロ−２−９２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４（Ｓ）−カルボン酸を有するデフェリトリン又はＧＴ５６−２５２。
−デフェリプロンは、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オンである。
− Ｌ１ＮＡｌｌは、以下の式、１−アリル−２−メチル−３−ヒドロキシピリド−４−オンを有する第二世代のデフェリプロン（Ｌ１）類似体である。]
[0022] 鉄キレート剤（例えば、デフェラシロクス又はデフェロキサミン又はデフェリプロン又はデフェリトリン又はＬ１ＮＡｌｌ）と免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ）との組合せの「同時投与」という用語は、上記成分が医薬組成物として又は同じ単位投薬形態の一部として一緒に投与され得ることを意味する。同時投与はまた、鉄キレート剤（例えば、デフェラシロクス又はデフェロキサミン又はデフェリプロン又はデフェリトリン）と免疫抑制剤とを、別々であるが同じ治療レジメンの一部として投与することを含む。上記成分は、別々に投与する場合、本質的に同時に投与される必要は必ずしもないが、所望する場合は同時に投与することができる。従って、同時投与は、例えば、鉄キレート剤（例えば、デフェラシロクス又はデフェロキサミン又はデフェリプロン又はデフェリトリン）及び免疫抑制剤を、別々の投薬又は投薬形態としてであるが、同時に投与することを含む。同時投与はまた、異なる時点で及び任意の順序で別々に投与することを含み、例えば鉄キレート剤を免疫抑制剤の前に又はその逆の順序で投与することができる。鉄キレート剤の投与はまた、ＨＣＴの前又は後の種々の時点で、例えばＨＣＴの３〜６か月後に実施することができる。]
[0023] 本発明は、ＨＣＴを受けたことがある患者を治療する方法であって、鉄キレート剤と組み合わせて免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体）を前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。]
[0024] さらなる態様では、本発明は、鉄キレート剤と組み合わせた、対宿主性移植片拒絶反応の予防のための薬剤の製造における免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体）の使用に関し、さらにもう１つの態様では、シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体と組み合わせた、対宿主性移植片拒絶反応の予防、例えばＨＣＴのための薬剤の製造における鉄キレート剤の使用に関する。]
[0025] 鉄キレート剤と免疫抑制剤は、例えば、単独で摂取した免疫抑制剤と比較して免疫抑制が改善される量で投与される。鉄キレート剤と免疫抑制剤は、例えば、瀉血と組み合わせた免疫抑制剤と比較して免疫抑制が改善される量で投与される。]
[0026] 本発明の併用療法から生じるさらなる利点は、
−移植後、例えばＨＣＴ後の改善、例えばより高い全生存率及び無病生存率、
−ヘプシジン産生の減少、
−急性対宿主性移植片病の減少、
− 移植後、例えばＨＣＴ後の治療関連死亡率の低下、
− ＨＣＴ後の慢性肝疾患の減少、
−免疫抑制剤単独での治療によって生じるクレアチニンレベルを超えないクレアチニンレベル
であり得る。]
[0027] 鉄キレート剤と免疫抑制剤の組合せは、例えば移植患者において、例えばＨＣＴ患者において、前記免疫抑制剤の吸収を改善し得る及び／又は免疫抑制を改善し得る。]
[0028] 好ましくは、本発明の医薬組成物は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと組み合わせて、鉄キレート剤、例えば３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体又はその塩、例えば、デフェラシロクス、デフェリプロン、デフェリトリン、Ｌ１ＮＡｌｌ、デフェロキサミンを含む。]
[0029] 本発明は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと組み合わせて、鉄キレート剤、好ましくは３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。]
[0030] 好ましくは、本発明の医薬組成物は、鉄キレート剤（例えば、デフェラシロクス）及び免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ）を含む。]
[0031] 本発明は、別々に同時投与し得る化合物の組合せによる治療に関する態様を有するので、本発明はまた、別々の医薬組成物をキット形態に組み合わせることに関する。上記キットは、２つの別々の医薬組成物：
（１）１つの鉄キレート剤、特に３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体、例えば４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物；並びに
（２）シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）を含む組成物
を含む。]
[0032] キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割型ボトル又は分割型ホイルパケットを含み、各々の区画は、（１）又は（２）を含有する複数の投薬形態（例えば錠剤）を含む。あるいは、有効成分を含有する投薬形態を分けるのではなく、キットは、別々の区画を含んでもよく、この区画の各々は、投薬形態全体（whole dosage）を含み、この投薬形態全体には、別々の投与形態が含まれる。このタイプのキットの一例はブリスターパックであり、各々個別のブリスターが２個（又はそれ以上）の錠剤を含み、１個（又はそれ以上）の錠剤が医薬組成物（１）を含み、２番目（又はそれ以上）の錠剤が医薬組成物（２）を含む。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示書を含む。キット形態は、別々の成分が、好ましくは異なる投薬形態で投与される場合（例えば経口と非経口）、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の滴定が処方医師によって所望される場合に特に有利である。従って、本発明の場合、キットは、
（１）第一の投薬形態の、鉄キレート剤（例えば、３，５−ジフェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体）及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物；
（２）第二の投薬形態の、少なくとも１種のシクロスポリンを含む組成物；並びに
（３）前記第一の投薬形態と第二の投薬形態を収容するための容器
を含む。]
[0033] 本明細書の実施例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。]
[0034] ［実施例１ 経口デフェラシロクスの効果と安全性（例えば、鉄過剰症（iron overload）が存在する、同種異系造血細胞移植の３〜６か月後の患者において２０ｍｇ／ｋｇ／日で投与された場合）］
例えば、鉄過剰症が存在する、同種異系造血細胞移植の３〜６か月後の患者において投与された、経口デフェラシロクスの効果と安全性を評価する１年間のオープンラベル単群多施設試験（open labeled single arm multi center trial）。]
[0035] デフェラシロクスを使用した鉄キレート化の効果を、同種異系幹細胞移植後に鉄過剰症の徴候を示す患者において検討する。鉄過剰症は、例えば輸血によるものであり得る。]
[0036] 例えば７５名の患者を臨床試験において募集する。患者は、同種異系造血幹細胞移植の３〜６か月後とする。]
[0037] 参加患者において鉄貯蔵に関連する因子、例えば、診断からの輸血の回数、ＨＣＴ後の患者のＨＦＥ遺伝子型、ＨＣＴ後のヘプシジン（これらは、ＨＣＴ後の体内鉄貯蔵に影響を及ぼす場合がある）をモニターする。]
[0038] 基線時とデフェラシロクスでの５２週間の治療後の血清フェリチン値を比較することによって、鉄キレート化を評価する。シクロスポリンＡの吸収へのデフェラシロクスの影響をモニターする。例えば試験期間全体を通じてシクロスポリンＡレベルを測定することによって、免疫抑制をモニターする。移植における潜在的改善を測定するため、同種異系造血細胞移植もモニターする。]
[0039] Ｓｈｕｌｍａｎ判定基準による移植後３６５日目の慢性対宿主性移植片病の発生率をモニターする。]
[0040] 試験計画：
デフェラシロクスの１日用量をそれぞれの患者において初期試験期間中に漸増し、試験治療の１日目に１０ｍｇ／ｋｇ体重／日から出発して４週間後に２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量に達する。残りの４８週間の治療期間中又は５００ｎｇ／ｍｌを下回る血清フェリチンレベルに達するまで、例えばどちらか早い方が達成されるまで、用量調節が必要とみなされない限り、２０ｍｇ／ｋｇ／日を維持する。]
[0041] 選択基準：
１．造血幹細胞移植の３〜６か月後の輸血後鉄過剰症、例えば活動性炎症の証拠を伴わない、１０００ｎｇ／ｍｌを上回る平均血清フェリチンレベル
２．少なくとも２０単位の赤血球輸血又は１００ｍＬ／ｋｇのプレパック赤血球（prepacked red blood cell）（ＰＲＢＣ）輸血の履歴
３．男女いずれかの１８歳又はそれ以上の患者
４．初潮に達しており、性的に活動性である女性患者は、経口避妊薬プラスバリア避妊法の二重バリア避妊法を使用するか、又は臨床的に証明される子宮全摘出及び／若しくは卵巣全摘出若しくは卵管結紮を受けたことがあるか又は少なくとも１２か月間の無月経によって定義される閉経後でなければならない。]
[0042] 除外基準：
１．非輸血関連の鉄過剰症
２．活動性悪性疾患
３．既知の活動性ウイルス性肝炎又は既知のＨＩＶ陽性
４．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の平均レベル＞５×ＵＬＮ
５．移植後の何らかの鉄キレート剤による治療
６．コントロール不良の全身性高血圧
７．血清クレアチニン＞１．５ＵＬＮ及び／又は血清クレアチニンクリアランス＜６０ｍｌ／分
８．ネフローゼ症候群の既往歴
９．鉄キレート化に関連する臨床的に重要な眼又は耳毒性（ocular or auditory toxicity）の既往歴
１０．患者が試験治療を受けるのを妨げる可能性のある全身性疾患（心臓血管、腎臓、肝臓等）
１１．妊娠又は授乳期の患者。]
[0043] 患者に関してモニターするパラメータは、例えば臨床検査、シクロスポリンＡトラフレベル、血清クレアチニン、輸血、ＨＦＥ遺伝子型、心電図、尿中のヘプシジン、鉄代謝、デフェラシロクス薬物動態試験、尿中のタンパク質、Ｓｈｕｌｍａｎ判定基準を用いた慢性対宿主性移植片病の徴候、及び尿中のタンパク質である。]
実施例

[0044] 慢性ＧｖＨＤは、Ｓｈｕｌｍａｎによって定義された以下の判定基準を用いて限局性又は広範性（limited or extensive）と定義され得る。
限局性慢性ＧｖＨＤ
以下の判定基準のいずれか又は両方が存在しなければならない：
限局性皮膚病変（localised skin involvement）及び／又は
肝機能不全
広範性慢性ＧｖＨＤ
以下のいずれか：
全身性皮膚病変
又は
限局性皮膚病変及び／若しくは肝機能不全
プラス
慢性攻撃性肝炎（chronic aggressive hepatitis）、架橋状肝壊死又は肝硬変を示す肝の組織学検査
又は
眼の病変：シルマー試験で５ｍｍ未満のぬれ
又は
口唇生検標本で明らかにされた軽度の唾液腺又は口腔粘膜の病変
又は
何らかの他の標的器官の病変（例えば食道異常、多発性筋炎）]

权利要求:

請求項1
（ａ）鉄キレート剤及び（ｂ）免疫抑制剤を含む組合せ。
請求項2
前記鉄キレート剤が、デフェロキサミン、デフェラシロクス、デフェリプロン、Ｌ１ＮＡｌｌ若しくはデフェリトリン又はそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組合せ。
請求項3
前記免疫抑制剤が、シクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の組合せ。
請求項4
前記鉄キレート剤がデフェラシロクスであり、前記免疫抑制剤がシクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体である、請求項１に記載の組合せ。
請求項5
前記免疫抑制剤が、マイクロエマルション前濃縮物中のシクロスポリンＡ又はシクロスポリンＡ誘導体である、請求項４に記載の組合せ。
請求項6
ＨＣＴを受けている又は受けたことがある患者の集団において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ。
請求項7
患者が、変異型ＨＦＥ遺伝子を有するドナーからＨＣＴを受けた、請求項６に記載の組合せ。
請求項8
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せを含む医薬組成物。
請求項9
ＨＣＴを改善する必要のある患者においてＨＣＴを改善するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せの使用。
請求項10
前記鉄キレート剤がＨＣＴの３〜６か月後に投与される、請求項１０に記載の組合せの使用。